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[导读] 联合免疫疗法:对肿瘤的三重打击

  尽管单一的免疫检验点抑制剂作为肿瘤免疫治疗,显示出了的好的前景和希望。然而,最近有数据显示,将这些抑制剂联合使用,可能再加上其他的治疗方法,例如,放疗,将可以取得更大的成功。Nature杂志上报道,Minn和其同事们发现,联合抗体(分别靶向细胞程序性死亡蛋白1(PD1)配体1(PDL1)介导的和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)介导的免疫检验点)和放疗,可以通过不同的,非重复性的机制,有效地促进抗肿瘤免疫。

  在22个转移性黑色素瘤病人的一期临床试验中,一个单一的病变在照射后,采用了4轮CTLA4特异性单克隆抗体ipilimumab的治疗。通过对非照射的黑色素瘤病变的分析,研究人员们发现,18%的病人有部分反应,另有18%的病人在治疗后病情稳定,这些结果提示,在一部分病人中,放疗和ipilimumab的联合疗法有有益的影响。然而,64%的病人是对治疗抵抗的,病情仍在发展中。

  为了研究清楚肿瘤的耐药机制,研究人员们利用B6-F10黑色素瘤老鼠模型,在使用放疗和CTLA抑制剂联合治疗后,他们观察到了类似的反应比例。

  完全缓解疗法是依赖于CD8+ T细胞的,且最好的肿瘤耐药的预报是,在肿瘤浸润淋巴细胞群中(TIL),CD8+CD44+ T细胞和调节性T细胞(TReg)的比例(CD8/TReg ratio)升高失败。尽管TReg 细胞的数量有所降低(在敏感性细胞中也有类似的发现),但CD8/TReg的比例并没有升高,这是因为CD8+ T 细胞没有累积。在耐药肿瘤中,CD8+ T 细胞累积的缺陷是由于在黑色素瘤上PDL1的高表达引起的。在耐药的乳腺癌细胞上和临床试验中,来源于转移性多发黑色素瘤病人的耐药细胞上,均可以发现一个相似的PDL1的高表达。

  增高的PDL1可以促进T细胞的消耗(通过检测PD1+EOMES+CD8+ T 细胞中的Ki67和颗粒酶B的表达可知),其逆转可称为复兴。在敏感性细胞,放疗和CTLA抑制剂联合治疗,可以升高复兴细胞与消耗掉的CD8+ T细胞在TIL群中的比例。然而,在耐药细胞,复兴的CD8+ T细胞数目并没有增高。但是,额外再添加PDL1特异性阻断抗体后,复兴的CD8+ TILs和CD8/TReg均有所增加。重要的是,黑色素瘤老鼠的完全缓解率从双联合治疗的17%提高到了三项联合治疗的80%,即CTLA和PDL1(PD1)阻断加放疗。

  进一步的分析表明,这三项的联合治疗是一种非重复的,互补的方式:PDL1阻断疗法复兴了耗尽的CD8+ T细胞,CTLA4阻断疗法主要减少了TReg 的细胞数量,两者加在一起,这些免疫检验点抑制剂增加了CD8/TReg 的比例,促进了TILs细胞的四周克隆扩增。放疗的主要作用是多元化TILs的T细胞受体,塑造出扩增的外周细胞克隆。

  值得注意的是,外周T细胞消耗和复兴的标志,血液中CD8/TReg 的比例,可用来预测老鼠对治疗的反应性。而且,在临床试验的病人中,预处理肿瘤活检黑色瘤细胞中PDL1的高表达,与放疗和ipilimumab 联合治疗后,持续的T细胞消耗,快速的疾病发展相关。

  这些数据表明,肿瘤细胞上PDL1的高表达,是肿瘤细胞对放疗加CTLA4阻断剂治疗的主导抵抗机制。这些数据支持探索一种治疗方法,即将阻断PDL1(或PD1)和CTLA及放疗联合起来,治疗黑色素瘤和其他可能的实体瘤。


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